Albinismo oculocutaneo di tipo 4 (OCA4)

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Initial posting: 27 Luglio 2009
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Sommario
L’albinismo oculocutaneo di tipo 4 è associato al gene MATP (SLC45A2). Sono stati descritti circa 30 individui OCA4, pochi per poter delineare un range fenotipico completo per questo tipo di albinismo. La pigmentazione cutanea va da una quantità minima  ad una quantità quasi normale, sovrapponendosi al range  fenotipico di OCA2. I neonati OCA4 di solito presentano capelli pigmentati, con un colore che va dal bianco argento al giallo chiaro e che  può scurire con il tempo, ma non in modo significativo dall’infanzia all’età adulta. Il colore dell’iride va dal blu al castano, senza eccessiva transilluminazione. L’acuità visiva è di solito nel range di 20/100 – 20/200. E’ il tipo di albinismo più comune in Giappone, dove tiene conto del 24% degli individui OCA. Il gene MATP ( cromosoma 5p13.3) è il solo gene noto essere associato ad OCA4. Codifica la proteina MATP, una proteina integrale della membrana melanosomale, la cui funzione non è ancora chiara. Sembra abbia un ruolo nella regolazione del volume melanosomale e nel trasporto degli enzimi melanogenici (tirosinasi, TRP1, TRP2) dalla rete transgolgiana ai melanosomi allo stadio II. Le mutazioni MATP finora associate ad OCA4 sono rappresentate da mutazioni missenso, delezioni di una o di un piccolo numero di basi e  mutazioni splice site. D157N è la mutazione missenso più comune nella popolazione Giapponese. Le correlazioni genotipo-fenotipo non sono possibili, data la mancanza di un’analisi funzionale per la proteina MATP e data l’esiguità dei dati forniti dal test genetico.

L’albinismo oculocutaneo di tipo 4 è associato al gene MATP.

Sono stati descritti circa 30 individui OCA4 (1 Turco, 5 tedeschi, 1 Coreano, 18 Giapponesi (Inagaki, 2005)), pochi per poter delineare un range fenotipico completo per questo tipo di albinismo. E’ stata notata una  somiglianza fenotipica soprattutto tra OCA2  e OCA4 (Newton, 2001), per cui, per una corretta diagnosi differenziale, non sono sufficienti i soli dati clinici, ma è necessario ricorrere al test di genetica molecolare (fig. 1).

Negli individui OCA4 la pigmentazione cutanea varia da una quantità minima ad una quantità quasi normale. La cute, comunque, non è mai così bianca come in OCA1A, indicando che i melanociti cutanei sintetizzano una certa quantità di melanina, per lo più gialla, feomelanica. I capelli, dal bianco argento al giallo chiaro alla nascita, possono scurirsi nel corso del tempo, ma non in modo significativo dall’infanzia all’età adulta. Il colore dell’iride va dal blu al castano, senza eccessiva transilluminazione. La pigmentazione retinica varia. L’acuità visiva va da 20/30 a 20/400 ed è di solito nel range di 20/100 – 20/200.

Fig. 1. Maschio con fenotipo OCA4. Slide
In alto a destra stesso paziente, da piccolo. E’ il primo caso di OCA4.Dal sequenziamento dei prodotti PCR di ogni esone dei geni MATP di 102 individui ipopigmentati provenienti da diverse popolazioni (Nord America, Asia, Africa ed Europea) è stato trovato un solo paziente, di discendenza Turca,  con una mutazione, in omozigosi, nel gene MATP (transizione G → A nella sequenza splice-acceptor dell’esone 2 ).I suoi genitori, imparentati alla lontana, sono risultati eterozigoti per l’allele mutato. Poiché il fenotipo OCA presentato da questo paziente rientra nel range fenotipico di OCA2, è stato effettuato anche lo screening del gene P, che è risultato negativo.
Da Newton, 2001 

Secondo studi condotti da Inagaki e collaboratori (2004, 2005)), OCA4 è  il tipo di albinismo più comune in Giappone, dove tiene conto del 24% degli individui OCA (fig. 2): in 18 su 75 pazienti Giapponesi OCA non imparentati, sono state individuate 7 mutazioni MATP.

Fig. 2. Diversi fenotipi clinici OCA4 in due bimbe Giapponesi di un anno. Slide
A. Eterozigote composta, D157N e V507L, con capelli biondi ed iridi blu-grigio. B. Eterozigote composta, D157N e S90CGGCCA→GC, con capelli giallo chiaro ed iridi blu.
Da Inagaki, 2004  

Il gene MATP è il solo gene noto essere associato ad OCA4.

E’ localizzato sul braccio p del cromosoma 5 (5p13.3), una regione che mostra omologia sintenica con la regione prossimale del cromosoma 15 murino, dove mappa il locus underwhite (uw). Contiene 7 esoni, codificanti una proteina di 530 aa, che presenta un’identità di sequenza pari all’82% con la corrispondente murina. La funzione non è ancora chiara. I 12 domini transmembrana (presenti anche nella proteina P), fanno supporre si tratti di una proteina di trasporto (fig. 3), ma ignoto è il suo substrato. Somiglianze significative sono state rilevate tra la proteina MATP e i simporti saccarosio/protone presenti nelle piante: la sequenza segnale per il trasporto del saccarosio si trova nello stesso loop (il primo loop citosolico a partire dall’estremità amminoterminale). Sebbene non siano noti trasportatori di saccarosio nei mammiferi, è possibile che la proteina MATP cotrasporti una molecola d zucchero e un protone. Le molecole neutre di zucchero possono fornire il potenziale osmotico per regolare il volume melanosomale. La presenza di melanosomi piccoli e dentellati nei mutanti uw/uw murini potrebbe essere spiegata con una regolazione osmotica difettosa. In alternativa la proteina MATP potrebbe trasportare o una molecola richiesta per la sintesi della melanina o una molecola richiesta per la funzione del melanosoma. D’altra parte i protoni sembrano avere un ruolo critico nella funzione del melanosoma, come abbiamo visto per la proteina P (Newton, 2001).

Fig. 3. Proteina MATP. Slide
Si nota una somiglianza tra la topologia della  proteina MATP e quella dei trasportatori noti. La topologia di membrana è stata prevista sulla base di analisi effettuate mediante diversi programmi., come MacVector e Web-based software TMHMM (v. 2.0) e TopPred 2). I residui di sequenza segnati con l’asterisco sono tipici di una proteina simporto di saccarosio..

Da Newton, 2001.

Le mutazioni MATP finora associate ad OCA4 sono rappresentate da mutazioni missenso, delezioni di una o di un piccolo numero di basi e  mutazioni splice site. Le mutazioni missenso sono in numero maggiore e, tra queste, D157N è la mutazione più comune nella popolazione Giapponese: tiene conto del 39% di alleli mutanti, in omozigosi o in eterozigosi. Questa mutazione è stata riscontrata anche in un paziente Coreano. La sua prevalenza nell’Asia Orientale (Giappone e Corea) fa supporre sia il risultato dell’effetto del fondatore (analisi degli aplotipi dei pazienti con la mutazione D157N,  Inagaki 2005).

Gli individui OCA4 sono, per la maggior parte, eterozigoti composti, con una sola mutazione MATP individuata in circa il 27% di essi, mediante analisi di sequenza della regione codificante e dei confini introne-esone. E’ probabile che mutazioni patologiche siano localizzate in regioni ancora inesplorate, quali introni, dove produrrebbero trascritti alternativi, o regioni regolative del gene.  

Le correlazioni genotipo-fenotipo non sono possibili, data la mancanza di un’analisi funzionale per la proteina MATP e data l’esiguità dei dati forniti dal test genetico. Ne segue che, al momento, non è possibile prevedere l’entità della pigmentazione cutanea ed oculare e dello sviluppo visivo risultante da una particolare mutazione MATP. Jnagaki ha analizzato l’attività melanogenica funzionale di ognuno dei sette alleli mutanti, individuati nel suo gruppo di studio, ricavandola dalla relazione fra tra genotipo e fenotipo.

I meccanismi mediante i quali la proteina mutante MATP riduce l’attività della tirosinasi e, di conseguenza, la produzione di melanina sono sconosciuti. Nei melanociti primari di topi mutanti uw/uw è stata notata una localizzazione anomala della tirosinasi (Costin, 2003), come nei melanociti immortalizzati di topi mutanti per il gene p (Toyofuku, 2002). Sembra che i melanociti primari murini uw/uw secernano nel mezzo di coltura vescicole scure, contenenti gli enzimi melanogenici (tirosinasi, Tyrp1 e Tyrp2). Queste vescicole secrete dalla rete transgolgiana non seguirebbero il loro normale percorso intracellulare, verso i melanosomi allo stadio II. Infatti i melanociti mutanti uw mostrano una popolazione di melanosomi I e II, poco pigmentati, dalla forma irregolare e con fibre interne non ben organizzate, che spiegano la ridotta  ma significativa pigmentazione presente nei melanociti mutanti uw.

BIBLIOGRAFIA
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Toyofuku K, Valencia JC, Kushimoto T, Costin GE, Virador VM, Vieira WD, Ferrans VJ, Hearing VJ. The etiology of oculocutaneous albinism (OCA) type II: the pink protein modulates the processing and transport of tyrosinase. Pigment Cell Res.; 15: 217–24. 2002