Diagnosi e Consulenza genetica
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Sommario
Diagnosi
Consulenza genetica:
Albinismo Oculocutaneo
Albinismo Oculare
Bibliografia
Diagnosi
L’ipopigmentazione oculocutanea o oculare e le anomalie oculari albinotiche sono i ritrovamenti clinici che, riscontrati in un soggetto sottoposto ad una visita medica di controllo, consentono di fare diagnosi di Albinismo.Tra i cambiamenti oculari, presenti in grado variabile in tutte le forme di albinismo, il nistagmo, l’ipopigmentazione iridea e retinica, l’ipoplasia foveale e la riduzione dell’acuità visiva, rilevabili con strumenti semplici (occhio nudo, lampada a fessura, oftalmoscopio, ottotipo) sono sufficienti per la diagnosi. Quando manca uno di questi elementi si ricorre alla VEP o a qualche altra tecnica (MRI, ?ERG, OCT), in grado di rilevare l’anomalia delle proiezioni retinogeniculostriate della via ottica. L’iride blu e con aree punteggiate di trasparenza, presente in più del 15% di individui con carnagione chiara, non è sicuramente un indicatore attendibile di Albinismo. Il nistagmo congenito, visibile ad un esame ad occhio nudo, è, di solito, il primo segno clinico che porta al sospetto di un disordine sensoriale visivo, per cui viene effettuato un esame oftalmologico, alla ricerca di elementi clinici che conducano ad una diagnosi. Non è specifico dell’Albinismo, poiché può presentarsi come ritrovamento isolato o come parte di un disordine retinico ereditario. La diagnosi differenziale si limita a quei disordini visivi in cui il nistagmo congenito è il ritrovamento predominante e l’occhio è anatomicamente normale, come nel Nistagmo Motorio Congenito (CMN), autosomico dominante o X-linked dominante. Gli individui con CMN presentano una struttura oculare normale, nistagmo con conseguente riduzione dell’acuità visiva, movimento compensatore o postura compensatrice del capo, più comunemente che nell’Albinismo, ERG e VEP normali. La letteratura riporta casi di CMN con ipopigmentazione retinica ed anomalie foveali, per alcuni dei quali è stato possibile accertare una diagnosi errata, mediante analisi di linkage o, più in là nel tempo, mediante analisi molecolare. Ad esempio,la famiglia con OA1, studiata da Waanderburg e Van de Bosch (1956), è stata inizialmente riportata da Engelhard (1915) come una famiglia con nistagmo ereditario, così come la famiglia con OA1, studiata da Fialkow (1967), inizialmente riportata da Lein (1956) come famiglia con nistagmo X-linked.La storia della pigmentazione, consistente in un’accurata valutazione dello stato della pigmentazione alla nascita e, più tardi, dopo il primo anno di vita e durante la crescita (patterns clinici della pigmentazione), è uno strumento utile e sufficientemente preciso per un’ approccio iniziale alla diagnosi, alla prognosi e alla consulenza familiare. Nelle famiglie con pigmentazione costituzionale più scura, l’ipopigmentazione alla nascita insinua subito il sospetto di OCA, mentre nelle famiglie con pigmentazione costituzionale più chiara perfino la presenza di un bimbo “dalla testa di stoppa” non appare insolita, per cui la diagnosi di OCA è sospetta solo dopo che iniziano ad evidenziarsi problemi oculari, quali il nistagmo e una ridotta acuità visiva. Il riconoscimento clinico di OCA1A, il fenotipo apigmentato, è ovvio. Difficile o impossibile può invece risultare la separazione clinica dei diversi tipi di OCA pigmentati, data la possibile sovrapposizione dei fenotipi pigmentari, per cui è, spesso, necessario ricorrere all’analisi molecolare per una diagnosi accurata. Uno studio, condotto da King e collaboratori (* King, 2003), su un campione di 120 probandi con OCA e capelli bianchi alla nascita, indica che il criterio clinico “capelli bianchi alla nascita” come indicatore di OCA1 in un bimbo o in un adulto con OCA, possa essere considerato attendibile nella valutazione iniziale di un paziente con OCA, sebbene questa caratteristica risulti presente anche in alcuni casi di OCA2 geneticamente accertati (7 su 120). Infatti, il valore predittivo positivo è pari a 85% per OCA1 (102 casi di OCA1 geneticamente accertati su 120 casi di OCA1 ipotizzati) e potrebbe risultare ancora più alto se, tra i probandi con nessuna mutazione identificata, né nel gene TYR né nel gene P (11 su 120), venissero trovate mutazioni in parti inesplorate del gene TYR. Esiste, comunque, il problema della caratterizzazione dei “capelli bianchi”, che, sembra coprire un “range di bianco”, rappresentato da vari gradi di estrema ipopigmentazione (si pensi, ad esempio, alle diverse tonalità di una vernice bianca). Questa definizione è importante dato che il ritrovamento di 7/120 probandi con capelli bianchi alla nascita aventi OCA2 con 1 o 2 mutazioni identificate nel gene P e nessuna mutazione nel gene TYR, porta ad associare al gene P anche OCA con nessuna sintesi di melanina alla nascita, fenotipo non riscontrato nella maggior parte degli studi clinici finora effettuati, eccetto che in quello condotto da Passmore ( Passmore, 1999) su 79 probandi Tedeschi con OCA, in cui l’identificazione di due fratrie con i capelli “bianco neve”, nessuna mutazione nel gene TYR ed una nuova mutazione missenso eterozigote nel gene P (I617L), porta a concludere che, se questi sono veramente casi di OCA2, risultanti da mutazioni nel gene P, il range fenotipico per questo tipo di OCA debba essere esteso a “capelli bianchi alla nascita”.Difficile può risultare anche la diagnosi differenziale OCA/OA1. In un maschio Nord Europeo, ad esempio, non è sempre possibile distinguere tra ipopigmentazione cutanea patologica e pigmentazione costituzionale chiara. Quando, poi, viene a mancare anche l’altro fondamentale elemento diagnostico, quando cioè si è in presenza di una visione solo marginalmente al di sotto della norma, è difficile perfino fare diagnosi di Albinismo. Il modello ereditario e i segni del portatore sono elementi cruciali nella diagnosi di OA1 per un maschio affetto che porti segni equivocabili di questa condizione. Infatti una storia familiare positiva X-linked (altri membri maschi affetti) o un esame dell’occhio della madre (o di qualche sorella), che attesti la presenza dei tipici segni delle femmine portatrici obbligate (pigmentazione irregolare della retina e parziale trasparenza dell’iride) supporta la diagnosi di OA1. Se, invece, la storia familiare è negativa (caso semplice) e magari la madre non ha i tipici segni della portatrice (si verifica nel 10-20%dei casi) si passa al test di genetica molecolare per GPR143. In caso di risultato negativo si ricorre alla biopsia cutanea, alla ricerca, con l’ausilio del microscopio luce o del microscopio elettronico, di macromelanosomi nei cheratinociti e nei melanociti epidermici e follicolari del maschio in esame e della madre.Per un individuo con OCA/OA, che presenti un insolito problema di coagulazione del sangue, è opportuno prendere in considerazione una diagnosi di HPS. Questa possibilità deve essere necessariamente valutata, ai fini di una diagnosi corretta, in tutti i casi OCA individuati nella popolazione Portoricana, nella quale HPS è molto frequente. Il criterio diagnostico più attendibile sembra sia la dimostrazione dell’assenza dei corpi densi nelle piastrine (Witkop, 1987).
Consulenza genetica
La storia medica e familiare, l’analisi di un prodotto genico (attività/quantità), l’analisi citogenetica e il test di genetica molecolare consentono di valutare, in termini di probabilità o di certezza, lo stato genetico dei membri della famiglia del consultando (che può o non essere probando), lo stato genetico del portatore e lo stato genetico di un eventuale feto, in relazione ad una determinata condizione genetica.
Albinismo Oculocutaneo
L’Albinismo Oculocutaneo (OCA1, OCA2, OCA3, OCA4, HPS, CHS) è ereditato in modo autosomico recessivo (fig. albero genealogico).Il probando (propositus o proposita, con uguale probabilità) è omozigote per una singola mutazione genica o eterozigote composto per due diverse mutazioni geniche (alleli dello stesso locus), l’una di origine paterna e l’altra di origine materna.I genitori del probando sono generalmente eterozigoti obbligati, per cui portano una sola copia di una mutazione di uno dei geni OCA e sono asintomatici.Ad ogni concepimento, la fratria del probando ha il 25% di probabilità di essere albina, il 50% di probabilità di essere portatrice sana e il 25% di probabilità di essere sana e non portatrice. Un fratello sano del probando ha, quindi, 2/3 di probabilità di essere potatore. La stessa percentuale di rischio si presenta per una sorella sana del probando.La progenie del probando è eterozigote obbligata (portatrice sana) per una mutazione di uno dei geni OCA, ereditata dal probando. E’ albina, con il 50% di probabilità ad ogni concepimento, solo nel caso in cui il partner riproduttivo del probando sia eterozigote (portatore sano).In questo caso, raramente riscontrato, la famiglia presenta eredità pseudodominante, data la presenza di individui affetti per due generazioni successive.Le fratrie dei genitori del probando hanno il 50% di probabilità di essere eterozigoti (portatrici sane).Il carrier testing per i membri a rischio della famiglia del probando è effettuabile, su base clinica, se sono state identificate le mutazioni geniche nel probando, altrimenti i risultai del test sono di difficile interpretazione, in quanto l’alterazione di sequenza, eventualmente riscontrata, potrebbe essere di oscuro significato clinico.La diagnosi prenatale è effettuabile per una gravidanza con il 25% di rischio. Identificati gli alleli mutanti del probando, si procede all’analisi del DNA estratto dalle cellule fetali ottenute mediante amniocentesi (eseguita alla 15-18 settimana di gestazione), o mediante campionamento dei villi coriali (CVS, eseguito alla 10-12 settimana di gestazione). Si può prendere in considerazione la biopsia della cute fetale mediante fetoscopia (° Takizawa, 2000), tecnica d’indagine che comporta un rischio per la gravidanza più alto di quello previsto per l’amniocentesi o il campionamento dei villi coriali.. Se la biopsia della cute fetale (EM-DOPA, determinazione dell’attività della tirosinasi nei melanociti con l’ausilio del microscopio elettronico) dimostra la mancanza della melanina nei melanociti cutanei di un feto proveniente da famiglie con una pigmentazione costituzionale più scura, si può fare diagnosi di OCA. Nelle famiglie con una pigmentazione costituzionale più chiara, invece, l’uso di tale tecnica, per dimostrare una ridotta sintesi di melanina nei melanociti cutanei, può non essere accurata.
Albinismo Oculare
L’Albinismo Oculare (OA1, ?OA2) è ereditato in modo recessivo X-linked (fig. albero genealogico).Il probando è generalmente maschio (propositus), emizigote per una mutazione OA1, raramente femmina (proposita), omozigote o eterozigote composta.Il padre del propositus è, generalmente, sano.La madre del propositus è, sicuramente eterozigote obbligata e, quindi, portatrice sana, in una famiglia con più di un maschio albino. Se l’analisi dell’albero genealogico rivela che il propositus è l’unico membro affetto nella famiglia (caso semplice), è opportuno esaminare la retina della madre alla ricerca della prova dello stato di portatrice (retina con pigmentazione a mosaico), che risulta, però, assente nel 10-20% di femmine portatrici geneticamente accertate. In alternativa, se è nota la mutazione portata dal propositus, la madre potrebbe essere testata per quella mutazione. Ci sono due possibili spiegazioni genetiche alla presenza di un caso semplice: 1) il propositus ha una mutazione de novo, per cui la madre non ha alcuna mutazione nel gene OA; 2) la madre del propositus ha una mutazione de novo germinale (presente al momento del suo concepimento), per cui può presentare i cambiamenti retinici dello stato di portatrice, oppure una mutazione de novo presente solo nel suo ovario (mosaicismo germinale), per cui non ha sicuramente i cambiamenti retinici dello stato di portatrice. Il mosaicismo germinale, osservato in molti disordini X-linked, non è stato però ancora riscontrato nei casi di OA esaminati. Comunque nel caso di mutazione de novo della madre , la progenie della madre del propositus ha il rischio di ereditare la mutazione, mentre la fratria della madre del propositus non ha nessun rischio di ereditare la mutazione.Il rischio per la fratria del propositus dipende dallo stato genetico della madre. Se la madre è portatrice di una mutazione genica OA1 , la probabilità di trasmetterla ad ogni gravidanza è del 50%. I fratelli del propositus che ereditano la mutazione genica, saranno affetti, mentre le sorelle del propositus che ereditano la mutazione saranno portatrici, di solito non affette. Se, invece, la madre del propositus non è portatrice , il rischio per la fratria del propositus è basso , ma comunque presente, a causa della possibilità di mosaicismo germinale nella madre.Il propositus trasmette la mutazione a tutte le figlie, che saranno portatrici sane, e a nessun figlio.Le zie materne del propositus possono essere ha rischio di essere portatrici di OA, e la loro progenie, in relazione al genere, può essere a rischio di essere portatrice o affetta.Il carrier testing per le femmine a rischio della famiglia del propositus è disponibile, su base clinica, se è stata individuata la mutazione genica nel propositus,. Se non è nota la mutazione familiare, il test di genetica molecolare può essere comunque eseguito, ma avrà un più basso grado di sensibilità, data la difficile interpretazione dei risultati.Il test prenatale è possibile per le gravidanze di femmine portatrici di una mutazione nota. La procedura usuale consiste nell’eseguire l’analisi cromosomica sulle cellule fetali ottenute dal campionamento dei villi coriali (alla 10-12 settimana di gestazione) o dalla amniocentesi (alla 15-18 settimana di gestazione), per la determinazione del sesso. Se il cariotipo è 46, XY, si può procedere all’analisi del DNA estratto dalle cellule fetali, alla ricerca della mutazione nota.
BIBLIOGRAFIA
Engelhard C. F. Eine Familie mit hereditaerem Nystagmus. Z. Ges. Neurol. Psychiat. 28: 319-338. 1915.
Fialkow P. J. et al. Measurable linkage between ocular albinism and Xg. Am. J. Hum. Genet. 19:63-69. 1967.
Ilia M. and Jeffery g. Delayed neurogenesis in the albino retina: evidence of a role for melanin in the regulating the pace of cell generation. Brain Res Dev Brain Res. 95: 176-183. 1996.
King, R. A., Hearing, V.G., Creel, D.J. and Oetting, W.S. Albinism. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Ed 8. Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S., and Valle, D. (eds). McGraw-Hill, New York; 2001. Text
Lein J. N. et al. Sex-liked hereditary nystagmus. Pediatrics, 18: 214-217. 1956.
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King R. A. et al. Tyrosinase gene mutations in oculocutaneous albinism 1(OCA1): definition of the phenotype. Hum. Genet. 113: 502-513. 2003. Text.
Passmore L. A. et al. Novel and recurrent mutations in the Tyrosinase gene and the P gene in the German albino population. Hum. Genet. 105: 200-210. 1999.
Witkop C. J. et al. the reliability of absent platelet dense bodies as a diagnostic criterion for Hermansky-Pudlak syndrome. Am. J. Hematol. 26: 300-305. 1987.
