Albinismo oculare di tipo 1 (OA1)

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Initial posting: 4 Ottobre 2007 (vedi OA1 reviews)/8 Agosto 2009
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Sommario
Fenotipo OA1
Genotipo OA1
Bibliografia

Sommario
L’Albinismo Oculare di tipo 1 (OA1) è associato al gene OA1(GPR143).
Su base genetica, è, al momento, l’unico tipo di Albinismo Oculare.
Su base clinica, viene ormai considerato come una forma leggera di Albinismo Oculocutaneo, in quanto nei soggetti affetti è riscontrabile una leggera ipomelanosi di cute e capelli, accanto a quella oculare.
E’ ereditato in modo recessivo X-linked, con maschi affetti, che mostrano un fenotipo oftalmologico albinotico, tipico di tutte le forme di Albinismo e un fenotipo pigmentario albinotico leggermente evidente, e femmine portatrici, che possono mostrare minimi segni cutanei ed oculari (80% dei casi).
La presenza di macromelanosomi, accanto a melanosomi normali, nei tessuti interessati, rappresenta un elemento diagnostico aggiuntivo, suggerendo un difetto nella biogenesi dei melanosomi.
Il gene OA1 (GPR143), localizzato sul cromosoma Xp22.3, è l’unico gene associato ad OA1. Codifica la proteina GPR143, una glicoproteina integrale della membrana melanosomale, la cui funzione è ancora al vaglio. Sembra regoli la biogenesi dei melanosomi, agendo da “sensore” delle dimensioni melanosomali, ed abbia un ruolo anche nel trasporto dei melanosomi.
Sono state individuate più di 60 mutazioni, tutte associate ad OA1: mutazioni missenso, mutazioni splice site, piccole delezioni, piccole inserzioni e grandi delezioni che comprendono molti esoni genici. Il fenotipo simile, mostrato dai soggetti OA1, indipendentemente dal tipo di mutazione portata, indica si tratti di mutazioni nulle. Le mutazioni missenso sono state divise in tre gruppi, in base al processamento e al traffico intracellulare cui le risultanti proteine mutate vanno incontro.

Fenotipo OA1
L'Albinismo Oculare di tipo 1 (OA1) è associato al gene OA1.
L’Albinismo Oculare è caratterizzato da ipomelanosi fondamentalmente oculare, cui sono associate le anomalie oculari, tipiche di tutte le forme di Albinismo. Studi di analisi molecolare confermano, al momento, l’esistenza, su base genetica, di un solo tipo di Albinismo Oculare, l’Albinismo Oculare di tipo 1 (OA1).
L’Albinismo Oculare di tipo 2 (OA2) anche noto come Albinismo oculare di tipo Forsius-Eriksson o Disturbo Oculare dell’Isola di Ảland (AIED), è una forma allelica della Nictalopia (cecità notturna) incompleta stazionaria congenita X-linked (CSNB2A).
L’Albinismo Oculare di tipo 3 (OA3), anche noto come Albinismo Oculare Autosomico Recessivo (AROA) rientra nell’ambito dell’Albinismo Oculocutaneo di tipo 1 e di tipo 2 (OCA1, OCA2).
Lo stesso OA1 viene ormai considerato come una forma leggera di Albinismo Oculocutaneo (King, 2002). E’ caratterizzato dall’assenza di un coinvolgimento sistemico clinicamente evidente (albinismus solum bulbi, Vogt 1942), in quanto il difetto sistemico nella biogenesi dei melanosomi (macromelanosomi presenti sia nei melanociti epidermici che nelle cellule dell’epitelio pigmentato della retina) non sembra comporti un’ipopigmentazione della cute e dei capelli. Eppure, in famiglie di carnagione scura, è chiaramente evidente che i maschi affetti sono leggermente ipopigmentati rispetto ai componenti non affetti della stessa fratria. Inoltre, alcuni maschi affetti presentano macchie irregolari depigmentate sulle braccia e sulle gambe (caratteristica più frequente nei soggetti Afro-Americani che nei soggetti Caucasici). Diciamo che “storicamente” nell’Albinismo oculare, la cute e i capelli “presentano” una pigmentazione normale o quasi normale, per cui per “convenienza storica” rimane la suddivisione clinica dell’Albinismo in due gruppi: Oculocutaneo ed Oculare.
L’Albinismo Oculare di tipo 1 (OA1), noto anche come OA di tipo Nettleship-Falls è associato al gene OA1. Si tratta di una condizione genetica, ereditata in modo recessivo X-linked (viene per questo anche indicata come XLOA), con maschi affetti, che mostrano il fenotipo completo, e femmine portatrici, che possono mostrare minimi segni cutanei ed oculari. (Nettleship, 1909; Vogt, 1942; Falls, 1951).
I maschi affetti presentano il fenotipo oftalmologico albinotico, tipico di tutte le forme di Albinismo: trasparenza dell’iride e fotofobia; depigmentazione dell’epitelio pigmentato della retina; ipoplasia della fovea e severa riduzione dell’acuità visiva; riduzione della componente ipsolaterale dei tratti ottici e perdita della visione stereoscopica; nistagmo e strabismo. Il fenotipo pigmentario (riferito in particolare alla pigmentazione di cute e capelli)  risulta, generalmente, normale. E’ possibile notare una leggera ipopigmentazione, solo se i maschi affetti vengono messi a confronto con i membri non affetti della stessa fratria (fig. 1).
Le femmine portatrici, eterozigoti obbligate, possono essere individuate clinicamente, nell’80-90% dei casi, per la presenza di una pigmentazione a mosaico dell’epitelio pigmentato della retina e di aree punteggiate di trasparenza dell’iride, fenomeni che suggeriscono un’inattivazione random dell’ X (Falls, 1951; Lyon, 1962).
Poche femmine risultano affette, mostrando i cambiamenti oculari tipici, probabilmente come risultato di una inattivazione non random dell’X o omozigosità allelica recessiva della mutazione genica in questione o parziale monosomia del cromosoma X (fig. 2).
L’analisi istologica dei melanociti, sia cutanei che dell’epitelio pigmentato della retina, nei maschi affetti, rivela la presenza di melanosomi giganti, detti macromelanosomi (MMGs), accanto a melanosomi normali (fig. 3). Questi grossi granuli di pigmento possono mancare nei maschi affetti, mentre possono riscontrarsi nelle femmine portatrici. Rappresentano un elemento diagnostico aggiuntivo. La loro presenza suggerisce un difetto nella biogenesi dei melanosomi. (Falls, 1951; Lyon, 1962; O’Donnel, 1976; Schnur, 1994; King, 2001).

Genotipo OA1
Il gene OA1 (GPR143) è l’unico gene associato ad OA1. E’ localizzato sul cromosoma Xp22.3, contiene 9 esoni ed occupa circa 40 kb del DNA genomico. Codifica una proteina di 404 amminoacidi e di 60 kd, la proteina GPR143, una glicoproteina integrale di membrana (fig. 4; fig. 5). Membro della superfamiglia dei recettori accoppiati alla proteina G, ha la particolarità di trovarsi a livello della membrana melanosomale, e non a livello della membrana plasmatica (Schiaffino, 1996). La sua funzione è in corso di studio. Sembra regoli la biogenesi dei melanosomi, agendo da “sensore” delle dimensioni melanosomali. attraverso la trasduzione di un segnale dal lume dell’organello melanosomale al citosol melanocitico (Schiaffino, Tacchetti, 2005). Sono al vaglio ipotesi circa il ligando presente nel lume melanosomale (forse la melanina?) e l’effettore o gli effettori della via innescata a valle, nel citosol melanocitico. Gli ultimi studi indicano il citoscheletro come uno dei possibili effettori a valle del recettore, per cui quest’ultimo assumerebbe un ruolo anche nel trasporto dei melanosomi.
Sono state individuate più di 60 mutazioni, tutte associate ad OA1. Si tratta di mutazioni missenso, mutazioni splice site, piccole delezioni, piccole inserzioni e grandi delezioni che comprendono molti esoni genici (fig. 6). Gli studi suggeriscono una variazione del profilo mutazionale tra le popolazioni del Nord Europa e del Nord America
La maggior parte degli individui clinicamente OA1 portano mutazioni nel gene GPR143. Altri individui portano mutazioni nel gene TYR o nel gene P :sono i casi erroneamente classificati come OA1.
Il fenotipo simile, indipendentemente dal tipo di mutazione portata, indica si tratti di mutazioni nulle. Le delezioni e le mutazioni splice site non producono la proteina o producono una proteina tronca che viene rapidamente degradata.
Attraverso studi di espressione di proteine GPR143 mutanti in cellule COS, le mutazioni missenso sono state divise in tre gruppi, in base al processamento e al traffico intracellulare cui le risultanti proteine mutate vanno incontro. Le mutazioni di classe I producono proteine mutanti incapaci di uscire dal Reticolo Endoplasmatico Ruvido, probabilmente perché mal ripiegate, per cui vanno incontro a rapida degradazione (patogenesi simile a quella presentata dalle delezioni più grandi e dalle mutazioni splice site).. Le mutazioni di classe II producono proteine mutanti che escono dal Reticolo Endoplasmatico Ruvido con bassa efficienza. Le mutazioni di classe III producono proteine mutanti che escono dal Reticolo Endoplasmatico Ruvido e si dirigono normalmente al compartimento lisosomale, presentando quindi un normale traffico intracellulare, ma perdita della funzione. 

BIBLIOGRAFIA
d'Addio, M. et al. Defective intracellular transport and processing of OA1 is a major cause of ocular albinism type 1. Hum. Molec. Genet. 9: 3011-3018, 2000. Full Text (pdf 312 KB)
Falls HF. Sex-linked ocular albinism displaying typical fundus changes in the female heterozygote. Am J. Ophthalmol: 34:41-50. 1951.
King RA, Oetting WS, Summers CG, Creel DJ, Hearing V. Abnormalities of pigmentation. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR (eds) Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics, 4 ed. Harcourt, Londo. 2001.
King, R. A., Oetting, W. S., Creel, D. and Hearing, V.J. Abnormalities of pigmentation. In Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics (eds D.L. Rimoin, J. M. Connor and R. E. Pyeritz), pp. 3731-3785. New York: Churchill Livingstone. 2002.
Lyon, M. F. Sex chromatin and gene action in the mammalian X-chromosome. Am. J. Hum. Genet. 14: 135-148, 1962.
O’Donnel , F. E. et al. X-linked ocular albinism: an oculocutaneous macromelanosomal disorder. Arch. Ophthal. 94: 1883-1892. 1976. Text (gentilmente fornito da R. Schnur).
Nettleship, 1909.
Schnur, R. E. et al. Phenotypic variability in X-linked ocular albinism: relationship to linkage genotypes. Am. J. Hum. Genet. 55: 484-496, 1994. FullText. (pdf 2465 KB)
Schiaffino, M.V. et al. The ocular albinism type 1 gene product is a membrane glyvcoprotein localized to melanosomes. Genentics: vol 93, pp9055-9060. 1996. Full Text (pdf 1809 KB)
Schiaffino, M.V. et al. Effective retrovirus-mediated gene trasnfer in normal e mutant human melanocytes. Human Gene Therapy. 13: 947-957. 2002. Text
Schiaffino, MV and Tacchetti, C.The ocular albinism type 1 (OA1) protein and the evidence for an intracellular signal transduction system involved in melanosome biogenesis. Pigment Cell Res 18:227-33. 2005.
Vogt, A. Die Iris: Albinismus solum bulbi. Atlas Spalt-Lampen-Mikroskopie (pub.) (3rd ed.). 1942.