Albinismo oculocutaneo di tipo 1 (OCA1)
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Sommario
Fenotipo OCA1
Genotipo
Relazione genotipo-fenotipo
Bibliografia
Fenotipo
L’Albinismo Oculocutaneo di Tipo 1 (OCA1: OCA1A, OCA1B) è associato al gene TYR.
La maggior parte degli individui con OCA1 presenta una marcata ipopigmentazione alla nascita: capelli bianchi, cute bianco latte ed occhi blu. La presenza di capelli bianchi alla nascita, la cosiddetta “testa di stoppa”, è usata come criterio clinico nella diagnosi differenziale tra OCA1 e OCA2 (King, 2003). Durante la prima e la seconda decade di vita, alcuni individui con OCA1 non sviluppano pigmento (OCA1A), mentre altri sviluppano pigmento nella cute, nei capelli e negli occhi (OCA1B), per cui lo spettro fenotipico pigmentario è ampio, estendendosi da una totale assenza di pigmento ad una pigmentazione quasi normale (in quest’ultimo caso è la presenza dei cambiamenti oculari ad identificare sempre l’albino dal non albino). In OCA1A, i melanociti sono privi di melanina, con melanosomi allo stadio I e II, mentre in OCA1B contengono quantità variabili di melanina, con una miscela di melanosomi allo stadio III (parzialmente melanizzati) e allo stadio IV ( completamente melanizzati). Le caratteristiche oculari sono identiche in entrambi i sottotipi, anche se si presentano con entità variabile.Gli individui OCA1A ( il classico fenotipo OCA tirosinasi-negativo) non sintetizzano melanina nella cute, nei capelli e negli occhi, per tutta la durata della vita, presentando un fenotipo caratteristico, che è lo stesso in tutti i gruppi etnici e a tutte le età, chiaramente e facilmente distinguibile: cute bianca, capelli bianchi ed occhi blu (fig. 1.). La cute rimane bianca per tutta la vita e non si abbronza, anzi l’esposizione al sole determina eritema e scottature. Le lesioni cutanee, come i nei, sono rosa e apigmentate. Non ci sono efelidi e lentiggini. I capelli bianchi possono, nel corso del tempo, diventare di un bianco più intenso, piuttosto che translucido, o di un giallo chiaro, a seguito di esposizione al sole o dell’uso di diversi shampoo. L’iride, blu e completamente trasparente, rosa o rossa alla luce del sole o di una lampada, può spesso, nel corso del tempo, diventare di un colore blu-grigio. La retina non sviluppa pigmento melanico. L’acuità visiva è di solito tra 20/100 e 20/400.
Fig. 1. Maschio OCA1A .
Capelli bianchi, cute bianca ed occhi blu.
Da King, 2003.
Gli individui OCA1B si presentano, alla nascita, con capelli bianchi, o, più raramente, di un giallo chiaro, cute bianca e occhi blu. Dall’età di 1-3 anni, in alcuni casi ancora prima ( nei primi mesi di vita), cominciano a sviluppare una pigmentazione generalizzata nei tessuti interessati (fig. 2). Lo spettro fenotipico è ampio: da una pigmentazione molto scarsa (come in OCA dal pigmento minimo) ad una pigmentazione quasi normale ( come nei casi un tempo indicati come AROA). OCA giallo (il primo fenotipo OCA1B individuato), OCA dal pigmento minimo, OCA platino, OCA temperatura sensibile ed alcuni casi di AROA, prima considerati diversi tipi di OCA, ora sono parte dello spettro fenotipico di OCA1B. La pigmentazione cutanea può essere quasi normale, tanto da portare ad una diagnosi errata di OA. Il background pigmentario etnico e familiare possono influenzare il fenotipo (ad esempio, il colore dei capelli può essere rosso chiaro o castano in alcune famiglie dove questo è il modello pigmentario predominante). La comparsa del pigmento nei capelli è progressiva per cui il colore dei capelli va dal bianco al giallo chiaro al biondo chiaro al biondo dorato al biondo scuro al castano chiaro, ma può arrestarsi ad uno di questi colori. Il colore delle sopraciglia può seguire un modello simile a quello dei capelli, mentre il colore delle ciglia può spesso diventare più scuro di quello dei capelli. La cute rimane bianca o assume una pigmentazione generalizzata di entità estremamente variabile. Molti individui possono abbronzarsi, in seguito ad esposizione al sole. Nel corso del tempo si sviluppano, nelle aree esposte, lesioni cutanee pigmentate (nei, efelidi e lentiggini). Il colore dell’iride rimane blu o passa al verde/nocciola o al castano/castano chiaro. La transilluminazione del globo oculare mostra strisce di pigmento nell’iride, che appaiono come i “raggi della ruota di un carro”. Qualche grado di trasparenza, come dimostrato dall’esame con la lampada a fessura, è di solito presente. L’acuità visiva è tra 20/100 e 20/200, ma può essere anche di 20/60 o migliore in alcuni individui.
Fig. 2. Femmina OCA1B.
Capelli bianchi alla nascita; ora ha capelli di un colore biondo dorato, ciglia scure, iridi blu e cute bianca che si abbronza in seguito ad esposizione al sole.
Da King, 2003
Genotipo
Il gene TYR è l’unico gene associato ad OCA1. Componente di una famiglia di tre geni omologhi, trovati in molti Vertebrati, uomo compreso (TYR, TYRP1 e TYRP2), è localizzato sul cromosoma 11q14-21 (l’omologo murino, il gene tyr, è localizzato sul cromosoma 7) e contiene 5 esoni che codificano una proteina di 529 aa, la tirosinasi, il principale enzima melanogenico (fig. 3).
Struttura genica: 5 esoni e 4 introni.Struttura proteica (da sinistra a destra):un segnale peptidico amminoterminale (N), per il traffico intracellulare ed il processamento; una regione ricca di cisteina EGF-like (Cys-rich), per l’interazione proteina-proteina (?); due domini ricchi di istidina con una regione ricca di cisteina nel mezzo ( CuA, Cys-rich, CuB), per il legame dei due atomi di rame; un domino transmembrana (t) che attraversa la membrana melanosomale; una breve coda citoplasmatica carbossiterminale ( C), che si affaccia nel lume melanocitico.
Da Slominski, 2004.
Attraverso l’analisi molecolare sono state individuate numerose mutazioni nel gene tirosinasi, associate, almeno finora, solo ad OCA1 ( una lista completa è disponibile su http// www.cbc.umn.edu/tad). La maggior parte di esse sono state trovate in individui OCA1A, il fenotipo OCA1 più comune, probabilmente perché è facilmente riconoscibile, date le spiccate differenze nella pigmentazione, quando messo a confronto con individui normalmente pigmentati. La maggior parte degli individui OCA1 è rappresentata da eterozigoti composti, con diverse mutazioni di origine paterna e materna.
Le mutazioni riportate sono mutazioni missenso, mutazioni nonsenso, mutazioni frameshift, e mutazioni splice site (fig. 4). E’ stata riportata finora una sola delezione dell’intero gene (*Schnur, 1996). Le mutazioni frameshift, splice site e nonsenso sono distribuite in modo random lungo la sequenza codificante del gene, mentre le mutazioni missenso sono raggruppate in 5 diverse regioni del polipeptide, che si ritiene rappresentino i diversi domini funzionali dell’enzima (fig. 4).
Fig. 4. Localizzazione delle mutazioni del gene della tirosinasi.
Le frecce in basso rappresentano le mutazioni frameshift, nonsenso e splice site, con distribuzione random.Le frecce in alto rappresentano le mutazioni missenso, raggruppate in cinque aree. A e B rappresentano i domini che legano il rame; C, D ed E rappresentano i domini che interagiscono e/o sono parte del sito attivo dell’enzima.
Da King, The clinical spectrum of Albinism in human.
Relazione genotipo-fenotipo
Nel 20% degli individui clinicamente OCA1 è stata individuata una mutazione su uno solo dei due geni. L’assenza della stessa in posizione omologa sull’allele omologo, indica che si tratta di eterozigoti composti. La seconda mutazione potrebbe trovarsi all’interno di una regione regolativa o intronica (con siti splice criptici o regolativa trascrizionale) non ancora sequenziate.
Il fenotipo OCA1A è causato da mutazioni nulle (inattivanti) del gene TYR, che producono un polipeptide enzimatico completamente inattivo o tronco. La totale mancanza dell’attività enzimatica della tirosinasi, che ne segue, confermata da studi di espressione di alcune di queste mutazioni, blocca le prime due tappe della via biosintetica della melanina (tirosina → dopa → dopachinone), per cui non si forma melanina in alcun melanocita ( melanociti amelanotici). Gli individui OCA1A possono essere omozigoti per una singola mutazione nulla, o eterozigoti composti per due diverse mutazioni nulle.
Il fenotipo OCA1B è determinato da mutazioni leaky (ipomorfiche) del gene TYR, che producono un enzima tirosinasi parzialmente attivo, con un’attività residua dell’1-10%, causa primaria dell’ampia variazione del fenotipo (fig. 5) . Gli individui OCA1B possono essere omozigoti per una singola mutazione leaky, eterozigoti composti per due diverse mutazioni leaky o eterozigoti composti per una mutazione leaky e per una mutazione nulla.
Fig. 5. Range fenotipico di OCA1, basato sull’attività della tirosinasi
Gli individui con nessuna attività enzimatica, 0%, (OCA1A,omozigoti per un allele nullo o eterozigoti composti per due alleli nulli), sono incapaci di sintetizzare melanina..Gli individui con il 50 % della normale attività enzimatica (eterozigoti per un allele normale ed un allele nullo), presentano una pigmentazione normale ed una visione normale, come gli individui con il 100 % di attività enzimatica. Gli individui con un’attività enzimatica residua, pari all’1-10% (OCA1B, omozigoti per un allele leaky, eterozigoti composti per un allele leaky ed un allele nullo o eterozigoti composti per due diversi alleli leaky) presentano uno spettro fenotipico pigmentario variabile (da una pigmentazione minima ad una pigmentazione quasi normale), ma presentano le anomalie oculari associate all’Albinismo. Quanta attività tirosinasica (quanto pigmento) occorra perché si abbia un normale sviluppo dell’occhio, ancora non è chiaro.
Da King, Facts about.
Una mutazione interessante è quella che determina il fenotipo OCA1B temperatura sensibile (OCATS). La pigmentazione, che si sviluppa dopo la nascita, ha una distribuzione insolita (pigmentazione periferica) che dipende dalla temperatura corporea: i peli ascellari e i capelli sono bianchi, mentre i peli delle braccia e delle gambe sono pigmentati (castano chiaro/castano); la cute è bianca; l’iride rimane blu. Questo fenotipo è analogo a quello presentato dal gatto Siamese e dal topo Himalayano (in entrambi i casi per mutazione del gene della tirosinasi) e risulta da una mutazione che rende l’enzima tirosinasi sensibile alla temperatura corporea (attivo al di sotto dei 35° C), per cui la sintesi della melanina avviene nelle aree più fredde del corpo (come le braccia e le gambe), ma non nelle aree più calde (come le ascelle e il cuoio capelluto).
BIBLIOGRAFIA
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Toyofuku, K., Wada, I., Valencia, J. C., Kushimoto, T., Ferrans, V. J. And Hearing, V. J. Oculocutaneous Albinism (OCA) types 1 e 3 ER retention diseases: Mutations in tyrosinase and/or Tyrp1 influence the maturation, degradation of calnexin association of the other. FASEB J. 15, 2149-2161. 2001.
