Albinismo oculocutaneo di tipo 3 (OCA3)
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Initial posting: 27 Luglio 2009
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L’Albinismo Oculocutaneo di tipo 3 è associato al gene TYRP1.
E’ un tipo di Albinismo oculocutaneo pigmentato geneticamente distinto, cioè associato a mutazioni a carico di uno specifico gene, il gene TYRP1.
La prima prova viene fornita dagli studi condotti da Boissy e collaboratori (1996) su una coppia di gemelli fratelli Afro-Americani (fig. 1). Alla nascita, un gemello presenta il caratteristico fenotipo BOCA (fenotipo OCA Brown, fino ad allora descritto in letteratura solo nelle popolazioni di origine Negroide, King 1985, 1986), con pelle e capelli di colore marrone chiaro e iridi di un blu-grigio con riflesso rosso, mentre l’altro gemello presenta un fenotipo normale, con capelli e pelle scura. Studi ultrastrutturali, biochimici e molecolari vengono eseguiti su colture di melanociti del gemello OCA e del gemello normale, ottenute da prepuzi di pene (fig. 1). I melanociti normali si presentano neri e contengono numerosi melanosomi allo stadio IV completamente maturi e pigmentati, mentre quelli OCA si presentano marroni e contengono solo melanosomi precoci (stadio I e II). Mediante l’uso di varie sonde anti-TRP1, si rileva assenza della proteina TRP1 nei melanociti OCA e l’analisi del mRNA rivela l’assenza del trascritto di TYRP1 negli stessi. Attraverso l’amplificazione degli esoni mediante PCR per l’analisi SSCP (amplificazione PCR di ogni esone associata con analisi SSCP e sequenziamento diretto del DNA), il gemello affetto risulta essere omozigote per la delezione di una singola coppia di basi nell’esone 6 del gene TYRP1 (c368delA): la delezione di un A nel codone 368 porta ad uno stop prematuro al codone 384. Sfortunatamente non è stato possibile seguire i gemelli nel corso della loro crescita, sì da poter valutare le eventuali variazioni nel fenotipo pigmentario.
Fig. 1. Coppia di gemelli fratelli Afro-Americani. Slide
a. Fenotipo pigmentario. A sinistra, gemello dal fenotipo pigmentario normale, tipico dei neonati Afro-Americani., con pelle e capelli scuri. A destra, gemello dal fenotipo pigmentario tipico di OCA Brown, con cute e capelli di un marrone chiaro.
b. Colore dei melanociti coltivati. Prepuzi di pene, ottenuti dalla circoncisione, come pratica di routine, sono stati usati per ottenere colture di melanociti. Il colore della melanina sintetizzata dai melanociti coltivati assomiglia al fenotipo pigmentario del donatore: 1. la melanina dei melanociti coltivati del gemello normale è nera; 2. la melanina dei melanociti coltivati del gemello BOCA è marrone; 3. la melanina dei melanociti coltivati di un neonato Caucasico è grigio polvere; 4. la melanina dei melanociti coltivati di un neonato OCA1A è assente (i melanociti sono amelanotici).
Da Boissy, 1996.
Il fenotipo pigmentario di OCA3 viene meglio delineandosi in seguito a studi condotti da Manga ( Manga: 1996, 1997) su una popolazione del Sud Africa con un fenotipo OCA, definito rosso o rossastro/rossobruno, ROCA: 19 cromosomi 9p su 38 presentano la mutazione 1104delA, cioè la stessa riscontrata nel gemello dal fenotipo OCA Brown.
Gli individui OCA3 Sud Africani presentano cute bruno rossastra (di solito non riscontrabile in individui OCA1B e OCA2), capelli rossicci, iridi nocciola. Le caratteristiche oculari dell’albinismo non sono sempre presenti. Possono mancare: trasparenza dell’iride, nistagmo, strabismo, ipoplasia foveale. Il potenziale evocato visivo non rivela misrouting, suggerendo che o non si tratta di un vero tipo di albinismo, o che l’ipopigmentazione non è sufficiente ad alterare in modo consistente lo sviluppo del nervo ottico. L’analisi ultrastrutturale dei melanociti della cute e dei bulbi piliferi mostra la presenza di feomelanosomi ed eumelanosomi in varie tappe di melanizzazione, suggerendo che il colore rosso risulta da sintesi di feomelanina , dato che i feomelanosomi sono assenti nella cute e nei bulbi piliferi neri normalmente pigmentati (Manga e Kronberg, 1997).
In una famiglia Pakistana con albinismo oculocutaneo, Forshew et altri (2005) identificano omozigosità per una mutazione nonsenso nel gene TYRP1 (una transizione 1117C-T nell’esone 6) che risulta in una sostituzione ARG373TER (R373X). Questa è, secondo gli autori, la prima mutazione riportata nei non-Africani. Tutti i membri affetti presentano pelle e capelli di un bianco pallido, ma è presente una certa pigmentazione Inoltre, tutti sono fotofobici , anche se la riduzione dell’acuità visiva risulta variabile. Le descrizioni cliniche sono, comunque, incomplete e pochi sono i dati clinici disponibili.
Non sono stati finora riscontrati casi nelle popolazioni Caucasiche, probabilmente perché, come suggerito da Forshew, il fenotipo leggermente ipopigmentato, osservato in associazione a mutazioni nel gene TYRP1, non è facilmente riconoscibile in certi gruppi etnici, tanto da risultare assente.
Il gene TYRP1 è l’unico gene associato ad OCA3.
E’ localizzato sul cromosoma 9p23 (l’omologo murino è il gene tyrp1 localizzato sul ccromosoma 4 ) e contiene 7 esoni codificanti una proteina di 537 aa, la proteina TYRP1 ( fig. 2), alla quale vengono attribuite varie funzioni: importante ruolo nell’eumelanogenesi, corretto processamento della tirosinasi e stabilizzazione della sua attività enzimatica come componente del complesso macromolecolare TYR-TYRPI-TYRPII, mantenimento dell’integrità strutturale melanosomale
(Slominski, 2004).
Fig. 2. TYRP1, struttura genica e proteica. Slide
Struttura genica. 8 esoni separati da 7 introni. L’esone 1 contiene una sequenza non codificante.Struttura proteica. Da sinistra a destra: una sequenza segnale NH2-amminoterminale (N), 2 regioni ricche di cisteina (Cys-rich), due regioni ricche di istidina che legano il ferro ( (Me), una regione transmembrana COOH terminale con una breve coda citoplasmatica (t). Vedi fig. 3.3 per un confronto.
Da Slominski, 2004.
Sono solo tre le mutazioni individuate nel gene TYRP1, la cui associazione al fenotipo OCA3 è certa (fig. 3)
La mutazione FS384TER (1–bp del) e la mutazione SER166TER sono mutazioni tronche, producono cioè un trascritto tronco, di bassa stabilità, dando conto, rispettivamente, del 50% (19 chrs su 38 chrs ROCA) e del 45% (17 su 38 chrs ROCA) delle mutazioni OCA3, riscontrate in un campione di 19 individui neri sud-africani non imparentati (Manga, Kronberg, 1997). Sono stati individuati soggetti omozigoti per ognuna delle due mutazioni e soggetti eterozigoti composti per entrambe le mutazioni .
A queste due mutazione si aggiunge una terza mutazione tronca, ARG373TER, su menzionata, presente in omozigosi in un individuo non Africano.
Fig. 3. Mutazioni nel gene TYRP1. Slide
Mutazione S166X. Mutazione R374X (1117C-T). Mutazione FS384X (1104delA).
Da King, The clinical spectrum of Albinism in human. http://albinismdb.med.umn.edu/oca3mut.html).
Il meccanismo mediante il quale un difetto nella proteina TYRPI determini riduzione/assenza dell’attività tirosinasica è in corso di studio. Dall’analisi di colture di melanociti-b murini immortalizzati risulta sia simile a quello riscontrato in OCA1A: la tirosinasi segue la via proteolitica (viene digerita nel proteosoma), anziché passare dal reticolo Endoplasmatico Ruvido al Golgi dove continuerebbe il processamento ed avrebbe luogo la glicosilazione (Costin, 2003)
BIBLIOGRAFIA
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Costin GE, Valencia JC, Vieira WD, Lamoreux ML, Hearing VJ. Tyrosinase processing and intracellular trafficking is disrupted in mouse primary melanocytes carrying the Underwhite (uw) mutation. A model for oculocutaneous albinism (OCA) type 4. J Cell Sci.; 116: 3203–12. 2003. Text
Forshew, T.; Khaliq, S.; Tee, L.; Smith, U.; Johnson, C. A.; Mehdi, S. Q.; Maher, E. R. Identification of novel TYR and TYRP1 mutations in oculocutaneous albinism. (Letter). Clin. Genet.68:182-184.2005.
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